Part 01

自（zì）孟（mèng）德爾遺傳定律被重新發現以來，上個世紀初小鼠以驗證孟德爾遺（yí）傳學和腫瘤移植排斥等實驗研究進入了實驗室。但早期小鼠繁殖（zhí）種群多源自於（yú）寵物飼養場或由（yóu）野外（wài）捕捉而來，因此攜帶多種病原體。此時，諸如仙台病毒、淋巴細胞性脈絡叢（cóng）腦膜炎病毒、鼠肝炎病毒、鼠（shǔ）痘（dòu）病毒和（hé）鼠傷寒病毒等病毒性傳染病在小鼠種群（qún）中廣泛流行，經常會引發大規模的動物群體（tǐ）死亡事件。如利（lì）特爾培育的第一個近（jìn）交係小鼠DBA就曾因為鼠傷寒感染而幾乎全（quán）軍覆沒。雖然大多數細菌感染不會導致小鼠急（jí）性死亡，但也有例外，例如（rú），一種梭狀芽胞杆菌---泰澤病原體就可導致斷奶階段的幼鼠突然（rán）死亡。再比如（rú）支（zhī）氣管敗（bài）血博德特氏菌經常（cháng）可（kě）以從感染動（dòng）物的肺或氣管組織中分離出來，而它通常與其他機會性病原體（tǐ）如多殺性巴氏杆菌或肺炎鏈球菌同時感（gǎn）染，嚴重威脅著小鼠的健康，也可導致死亡。從1900到1950年這個階段，實驗小（xiǎo）鼠和這些病原微（wēi）生物經曆了一（yī）個早期的馴化（huà）階段，彼此相（xiàng）互適應，此時幾乎沒有什麽好的手段可以去除這些病原體的汙染，故這一階段的從業人（rén）員和小鼠研究者最為關注的問題是如何確保動物存活。

Part 02

此後，從1950到1985年，在血清學檢測技術和衛生條件改善的雙重驅動下，小（xiǎo）鼠微生物質量進入了新的階段。這一時期多數（shù）危害動（dòng）物健康的病原體得到了（le）控製或得以清除。但此時，一些設施因為監控技術不健全或因無法開（kāi）展微生物監控而導致部分條件（jiàn）治病性病原體繼（jì）續流行，特別（bié）是成年免疫（yì）健全動物群體更是如此，而這些病原體會導致斷奶後失去母源抗體保（bǎo）護的幼鼠發病。如輪狀病毒和齧（niè）齒（chǐ）類（lèi）絲狀杆菌（也稱為呼吸道纖毛杆菌）等（děng）就屬於這類病原體。因此，這一時期業內關注的焦點問題是如何確保動物的健康。

Part 03

之後，伴隨著PCR技術（shù）的出（chū）現，病原微生物檢（jiǎn）測技術不斷（duàn）完善，外加剖腹產技術的成熟和廣泛應用，基本（běn）消除了小鼠群體中的（de）外源性病毒，至此小鼠的健康狀況（kuàng）也得到了極大改（gǎi）善。由於大部分病原體已從小鼠（shǔ）群落中根（gēn）除，條件致病微生物成了小鼠健康（kāng）的最常（cháng）見威脅。它們通（tōng）常會對免疫缺陷小鼠和特定（dìng）的遺傳工程小鼠的健康（kāng）產生影響，如綠（lǜ）膿杆菌可導致囊性纖維變性模型發生小鼠肺炎、封閉群小鼠中金黃色葡萄球（qiú）菌感染引發葡萄球菌病和麵部膿腫及幽門螺杆菌感染導致免疫（yì）缺陷小鼠嚴重的腸道炎症（zhèng）和肝螺（luó）杆菌感染（rǎn）誘發Rag2基因缺陷小鼠發生肝炎甚至結腸癌等。

 在小鼠（shǔ）健康問題已（yǐ）經不再是主要關（guān）注對象（xiàng）時（shí），如何確保生物醫學研究數據質量的重（chóng）要性就凸顯出來（lái）。從上個世紀90年代開始，歐美國家（jiā）的動物設施幾乎都製定了標準化和最新的健康監測策略，其宗旨就是如何在確保動物生命和健康的同時（shí）兼顧科學研（yán）究的質量。到本世紀初，實驗動物設施衛生條件的改善和微生物監測程序的設立極大（dà）地提高了實驗動物的微生物質量（liàng），形成了以不含致病性病（bìng）原體甚至不含大多數機會病原體的小鼠繁殖種群，即無特定病原體（SPF）小（xiǎo）鼠。到了（le）這一階段，業界對小鼠所攜帶微生物的關注點也隨之轉向了如何確保科學（xué）研究的有效性上（shàng）。 

微生物感染（rǎn）對科學研究結（jié）果和有效性影響的文獻數量不計其數。如小鼠細小病毒，雖然其感染非常普遍，但（dàn）其危害卻經常被低估。與大多數細小病毒科一樣，齧齒動物細（xì）小病毒同（tóng）樣是（shì）在分裂或分化的細胞中生存（cún），因此主要（yào）在內皮細胞、淋巴細胞和造血前體（tǐ）細（xì）胞中複製。雖然細小病毒自然感染通常沒有症狀，但如感染發生（shēng）在胎兒期則會導致（zhì）生殖係統發育異（yì）常。此外，小鼠細小病毒具有強大的腫瘤抑製（zhì）潛力，常會導致接種（zhǒng）的腫瘤發生排斥或生長速（sù）度（dù）下降。另一個普遍流行的病毒是2003年才首次被發現的小鼠諾如病（bìng）毒。通常，小鼠諾如病毒（dú）感染（rǎn）不僅在免疫健全小鼠（shǔ）中沒有症狀，在免疫缺（quē）陷（xiàn）動物中臨床症狀也非常罕見。然而，諾如病毒感染（rǎn）會導致易感小鼠胃腸道病理學改變，例如，破壞白細胞介（jiè）素-10敲除小鼠腸上皮屏障，並在微生物刺激下發展為慢性結腸炎。因此諾如病毒的存在可能對（duì）胃腸（cháng）道研究數據產生（shēng）影響。此外，螺杆（gǎn）菌屬、金黃（huáng）色葡萄球菌和齧齒杆菌屬（即原來的嗜肺（fèi）巴斯德杆菌）細菌則是實驗室齧齒動物群體（tǐ）中最普遍的細菌類病原體。它們（men）不僅會通過在（zài）易感（gǎn）品係（xì）中引起機會病原體感染而影響動物健康，而（ér）且還可能以亞（yà）臨床感染形（xíng）式幹擾研究結果。

綜上，小鼠在100多（duō）年的演化過程中，隨（suí）著科學的（de）進步和微生物檢測技術及衛生控製手段的不斷提升，大體上（shàng）可以分為四個（gè）階段：即1900-1950年以確保動物存活為目標的馴化期，1950-1985年間以排除了主要致命性病原體為標誌的病原體淨化期，1985-1996年間消除外源性病毒為標誌的質（zhì）量提升期和到本世紀初以清除了條件致病菌的無特定病原體小鼠廣泛（fàn）使用為標誌的（de）標準化（huà）小鼠時期。

當下小鼠微生物監控的焦點是如何在確保小鼠生命（mìng）健康的基礎上，關（guān）注其所攜帶微生物對科學研究準確性和可重複（fù）性的影響。讀者朋（péng）友（yǒu）們不妨依據（jù）攜帶微生物和健康監控標準的執行情況（kuàng）來了解一下你所在動物設施處於哪個時期（qī）。

參考文獻

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2. Genetics 163: 1–7(January 2003).

3. Animals. 2021 May 14;11(5):1410.