Part 01

自孟德爾遺傳定律被重新發（fā）現以來，上個世紀初小鼠以驗證孟（mèng）德爾（ěr）遺傳學和腫瘤移植排斥（chì）等實驗研究進入了實驗室（shì）。但早期小鼠（shǔ）繁（fán）殖種（zhǒng）群多源自於寵物飼養場或由野外捕捉而來，因此攜帶多種（zhǒng）病原體（tǐ）。此時，諸如仙台病毒、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒、鼠肝炎病毒、鼠痘病毒和鼠傷寒病毒等病毒（dú）性傳（chuán）染病在（zài）小鼠種群中（zhōng）廣泛流行，經常會（huì）引發大規（guī）模的動物群（qún）體死亡事件。如（rú）利特爾培育的第一個近交係小鼠（shǔ）DBA就曾因為鼠傷（shāng）寒（hán）感染而幾乎全軍（jun1）覆沒（méi）。雖然大多（duō）數細菌感染不（bú）會導致小鼠急性死亡，但也有例外，例如，一種梭狀（zhuàng）芽胞杆菌---泰澤病原體就可導致斷奶階段的幼鼠（shǔ）突然死亡。再比如（rú）支氣管敗（bài）血博德特氏菌經常（cháng）可以從感（gǎn）染動物的肺或氣管組織中（zhōng）分離出來，而它通常與其他機會性病（bìng）原體如（rú）多殺性巴氏杆（gǎn）菌或肺炎鏈球菌同時感（gǎn）染，嚴重（chóng）威脅著（zhe）小鼠的健康，也（yě）可導（dǎo）致（zhì）死亡。從1900到1950年這個階段（duàn），實驗小鼠和這些病原微生（shēng）物經曆了一個早期的馴化階段，彼此相互（hù）適（shì）應，此時幾乎沒有什麽好的手段可以去除這些病原（yuán）體的汙染，故這一階段的從業人員和小鼠（shǔ）研究者最為（wéi）關注的（de）問題是如何確保動物存活。

Part 02

此後，從1950到1985年，在血清學檢測技術和衛生條（tiáo）件改善（shàn）的雙重驅動（dòng）下，小鼠微生物質量進（jìn）入了新的階段。這一時期多數危害（hài）動物健康的病原體得（dé）到了控製或得以清除。但此時，一（yī）些設施因為監控技術不（bú）健全或（huò）因無法開展微生物監（jiān）控（kòng）而導致部分條件治病性病原體繼續流行，特別是成年免（miǎn）疫健全動物群體更是如此，而這些病原體會導致斷奶後（hòu）失去母源抗體保護的幼鼠發病。如輪狀病毒和齧齒類絲狀杆（gǎn）菌（也稱為呼（hū）吸道纖（xiān）毛杆菌）等就屬於這類病原體。因此，這一時期業內關注的焦點問題是如何確保動物（wù）的健康。

Part 03

之後（hòu），伴隨（suí）著PCR技術的出現，病原微生物檢測（cè）技術（shù）不（bú）斷完善，外（wài）加剖腹產技術的成熟和廣泛（fàn）應（yīng）用，基本消除（chú）了小鼠群體中的外源性病毒，至此小鼠的健康狀況也得到了極大改善。由於大部分病原體已從小鼠群落中根除，條件致病微生物成了小鼠健康的最常見威脅。它們通常會對免疫缺陷小鼠和特定的遺傳工程小鼠的健康產生影響，如綠膿杆菌可導致囊性纖維變性模型發（fā）生小鼠肺炎、封閉群小鼠中金黃色葡萄球（qiú）菌感染引（yǐn）發葡萄球菌（jun1）病（bìng）和麵部膿腫及幽（yōu）門螺杆菌感染導致免疫缺陷小鼠嚴重（chóng）的腸道炎症和肝螺杆（gǎn）菌感染誘發Rag2基因缺陷小（xiǎo）鼠發生肝炎甚至結腸癌等。

 在小鼠健（jiàn）康問題已經不再是主要關注對象時，如何確保生物醫學（xué）研究數據（jù）質量的重要（yào）性就凸顯出來（lái）。從上個世紀90年代開始，歐美國家（jiā）的動物設施幾乎都製定了標準化和最新的健康監測策略（luè），其（qí）宗旨就是如何在確保動物生命和（hé）健康（kāng）的同時兼顧（gù）科學研究（jiū）的質量（liàng）。到（dào）本世紀（jì）初，實驗（yàn）動物設施衛生條件的改（gǎi）善和微生物監測程序的設立極大地提高了實驗動物的微生物（wù）質量，形成了以不含致病性病原體甚至不含大多（duō）數機會病原體的小鼠繁殖種群，即無特定病原體（SPF）小鼠。到了這一（yī）階段，業界對小鼠所攜帶微生物的關注點也隨之轉向了如何確保科學研究的有效性上。 

微生物感（gǎn）染（rǎn）對科學研究結果和有效性影響的文獻（xiàn）數量不計其（qí）數。如小鼠細小病（bìng）毒（dú），雖然（rán）其感染非（fēi）常（cháng）普遍（biàn），但其（qí）危害（hài）卻經常被低估（gū）。與大多數細小病毒科一樣（yàng），齧齒動物細小病毒同樣是在分（fèn）裂或分化的細胞中生存，因此（cǐ）主要在內皮細胞、淋巴細（xì）胞和造血前體細胞中複（fù）製（zhì）。雖然細小病毒自然感染（rǎn）通（tōng）常沒有症狀，但如感染發生在胎兒期則會導致生殖（zhí）係統發育異常。此外，小鼠細（xì）小病毒具有強大的腫瘤抑製潛力，常會導致接種的腫瘤發生排斥或生長（zhǎng）速（sù）度下降。另一個普遍流行的病毒是2003年（nián）才首（shǒu）次被（bèi）發現的小鼠諾（nuò）如病毒。通常，小鼠諾如病毒感染不僅在（zài）免疫健全小鼠中（zhōng）沒有症狀，在免疫缺陷動物中臨床症狀也（yě）非常罕見。然（rán）而，諾如病毒感染（rǎn）會導致易感小鼠胃腸道病（bìng）理學改變（biàn），例（lì）如，破壞白細胞介素-10敲除小鼠（shǔ）腸上皮屏障，並在微生物刺激下發展（zhǎn）為慢性結腸炎。因此諾如病毒的存在可能對胃腸道研（yán）究數據產生影響。此外，螺杆菌屬、金黃色葡萄球菌和齧齒杆菌（jun1）屬（即原來的嗜肺巴斯德杆菌）細（xì）菌則是實驗室齧齒動物群體（tǐ）中最普遍的細（xì）菌類病原體。它（tā）們不僅會通過在（zài）易感品係（xì）中引起機會病原體感染而影響動物健康，而且還可能以亞臨（lín）床感（gǎn）染形（xíng）式幹擾研究結果。

綜（zōng）上，小鼠在100多年的演化過程中，隨著科（kē）學的進步和微生物檢測技（jì）術及衛（wèi）生控製手段的不（bú）斷提升，大體上可以分為四個階段：即1900-1950年以確（què）保動物存活（huó）為目標的馴化期，1950-1985年間以排除了主（zhǔ）要致命性病原體為標誌的病原體淨化期，1985-1996年間消（xiāo）除外源（yuán）性病毒為標誌的質量提升期和（hé）到本世紀初以清除了（le）條件致病菌的無特定（dìng）病原體（tǐ）小鼠廣泛使用（yòng）為標誌的（de）標（biāo）準化小鼠時（shí）期。

當下小鼠微生物監控的焦點是如何在確保小鼠生命健康的基礎上，關注其所（suǒ）攜帶微生（shēng）物對科學研究準確性（xìng）和可重複性的影響。讀者朋友們不妨依據攜帶微生物和（hé）健康監控標準的執行情（qíng）況來了解一下你所（suǒ）在動（dòng）物設施處於哪個時期。

參考文獻（xiàn）

1. Science. 1910 Dec 16;32(833):868-70.

2. Genetics 163: 1–7(January 2003).

3. Animals. 2021 May 14;11(5):1410.