在涉及動物實驗的科學研究中，小鼠無疑（yí）是使用（yòng）數量（liàng）最多的（de）實驗動物，其使用數量甚至超（chāo）過了所有其它實驗（yàn）動（dòng）物用量的總和，以至於（yú）公（gōng）眾已經習（xí）慣於（yú）用“小白鼠（shǔ）”來隱喻科學實驗。本號前（qián）文《實驗小鼠演化史（上）；實驗小鼠演化史（下）》已經介紹了實驗小（xiǎo）鼠從寵物愛好者的萌寵到科（kē）學家的寵物的演（yǎn）化過程，尤其是以利特爾為代表的（de）一批早期小（xiǎo）鼠遺傳學家為了研究腫瘤，通過（guò）連續20代近親交配培（péi）育了多（duō）種近交係小鼠。而如今實驗室廣泛使用的（de）實驗小鼠就（jiù）是這些近交係小鼠的後代。

經過數千年（nián）的寵物進化和一百多年的實驗室進（jìn）化，實驗小鼠和它們（men）的野外同（tóng）伴（野生小（xiǎo）鼠）相比（bǐ）已經有了諸多不同。

首先，因小鼠遺傳學家（jiā）和培育（yù）者的選擇而導致實驗小鼠向性格（gé）溫順、多生多產和快速成熟的方向演化。因（yīn）此（cǐ），它們普遍比野生小鼠性（xìng）情溫和，部分品係甚至喪失了（le）攻擊性。實驗小鼠通常一個月就可以性成熟，而野生小鼠達到性成（chéng）熟的時間是實驗小（xiǎo）鼠的兩倍，且其每窩產下（xià）的幼仔數量也隻有實驗小鼠的（de）一半（5隻左（zuǒ）右）。實驗小鼠的另外一個顯著的特征是體型更大（dà），成年後（hòu）體重可以達到50克，而野生（shēng）小鼠的體重通（tōng）常在10到20克之間。這也是實驗室馴化的結果，而非可（kě）無限（xiàn）量獲取食物所致。有研究人員將（jiāng）捕獲的野生小（xiǎo）鼠（shǔ）放在實驗室繁育，並為其（qí）提供可無限量獲取食物（wù）的生活（huó）條（tiáo）件，但（dàn）其後代的體重也僅有（yǒu）小實驗小鼠體重的一半。

在身體素質上，由於有穩定的食（shí）物供應且沒有捕（bǔ）食者，故實驗小鼠不再需要依靠（kào）力量、速度和耐（nài）力等（děng）品（pǐn）質來獲取食物而（ér）生存。因此，與野（yě）生小鼠相比，它們表現為行動遲緩、不活躍和（hé）虛弱無力。這同樣是實（shí）驗室馴化，而非是終生都居住在狹小如鞋盒子的籠具內的結果。當同時給實驗小鼠和野生小鼠提供更大的活動空間，並放置如轉輪等玩具時，後（hòu）者更願意在轉輪上奔跑，且跑得更快，堅持的時間也更長。在強迫運（yùn）動實驗中（zhōng），野生小（xiǎo）鼠的衝（chōng）刺速度比實驗小鼠要快50%左右，而且在最大運動強度下，它們消耗的氧氣隻比實驗小鼠多20%左右（yòu）。野生小鼠具有更強的運動功能也體現在解剖結構上，它們的心室比實驗小（xiǎo）鼠的心室大12%左右。由於野生（shēng）小鼠的力量過大，甚至無法對它們（men）進行一些為實驗小鼠設計的行為測試。例如，一種通過將小鼠的前腳掛在拉緊的繩子上（類（lèi）似人類引體（tǐ）向上姿勢（shì）），然後（hòu）根據它在落地之前能堅持的時間來評分的肌肉耐力測（cè）試中，一隻強壯的（de）年輕實驗小鼠能夠堅持三十到四十秒。但當使（shǐ）用該法對野生小鼠進行此測試時，它們（men）會輕鬆地爬到（dào）繩子上，然（rán）後如走鋼絲一樣到達繩子某一（yī）端。我（wǒ）們不（bú）知道此時的野生小鼠會不會對開展（zhǎn）實驗的（de）人類及它們的實驗室同類發出輕蔑（miè）的（de）冷笑。但可以預見的是，在野外的（de）領地和配偶權爭奪戰中，如果實（shí）驗小（xiǎo）鼠（shǔ）遇（yù）到野生小鼠，多數情況會敗下陣（zhèn）來。

上述是實驗小鼠（shǔ）與野生小鼠之間顯而易見的差異，實際上它（tā）們之間還存在一些不容易捕捉的不同。實驗小鼠（shǔ）多是生長在屏障係統的獨立通風籠具，並通過定（dìng）期的微生物監控（kòng）以確保其（qí）處在無特定無病原體 (SPF) 狀（zhuàng）態。因此，相對於野生小鼠，實驗小鼠所能接觸到的（de）微生物種類有限，缺少與外界進行微生（shēng）物交換的機會。這不僅導致其免（miǎn）疫係統沒有經受更多的考驗，也會讓其失去（qù）一些可促進免疫係統（tǒng）健全發育的友好微（wēi）生物。想想我（wǒ）們人類，每（měi）天都會遇到各種不同的（de）微生物，包括共生和病原體（tǐ）性質的細菌、病毒（dú）和真菌等。那麽，這樣的差異會不會導致這些“幹淨”的實驗小鼠無法真正模擬人類的情況呢？

一個有趣的例子（zǐ）發生在一款曾經引起不良（liáng）反應的降血脂藥-西立（lì）伐他汀（商品名：“拜斯亭”）上。這是（shì）上個世紀90年代德國拜耳公司（sī）獨立開發的新藥。降脂效果很好，在1997年上市後，不（bú）到一年內即（jí）開出了（le）200多萬張（zhāng）處方。正當拜耳公司信心滿滿地準備放手（shǒu）一搏之時，美國FDA藥物不良反應監測中心接到多起有關（guān）拜（bài）斯亭存（cún）在嚴重不良副作用的（de）報告。主要副作用是（shì）導致橫紋肌溶解，並造（zào）成了31人死亡。為此，拜耳公司不（bú）得不主動將該藥（yào）撤出國際市場。我們知道藥物上市前都需經過動物實驗對其（qí）毒（dú）副作用進行檢測。該藥在使用實驗小（xiǎo）鼠開展的臨床前毒理評價實驗中，並沒有發現不良反（fǎn）應（yīng）。而後來美國猶他州大（dà）學的韋恩·波茨教授使用釋放到穀倉中的實驗小鼠（模擬野生小鼠生存（cún）環（huán）境和接觸更多的（de）環境（jìng）微生物）開展同樣的動物實驗，卻發現了西立伐他汀的毒副作用。其研究結果顯示，服用西立伐他汀導致懷孕的“穀倉內實驗小鼠”雄性子代數量減少了（le）41%，雌性子代數量減少了25%（橫紋肌溶解可導致流產）。如今已有更多研究表明，攜（xié）帶更天然微生物群的實驗小鼠的（de）免（miǎn）疫係（xì）統能夠更準確地模擬成年人的（de）免（miǎn）疫係統，並且（qiě）在多種疾病模型中表現為可更好地模擬人類免（miǎn）疫反應。韋恩的研究還發現在穀倉環境中的雌性實驗小鼠（shǔ）更喜歡與自己具有不同MHC基因型（xíng）的雄性小鼠交配。而不同MHC組合對抵抗微生物感染至關重要。

韋恩在猶他大學的同事馬裏奧·卡佩基和彼得·特夫迪克則利用穀倉環境（jìng）飼養的實（shí）驗小鼠探索了一個遺傳學中的關（guān）鍵問題：即為（wéi）什麽有10%到15%的實驗小鼠基因可以被破壞，而不會對它們產（chǎn）生任何明（míng）顯的影響？一種可能的解釋是，許多基因具有相似的功能，因此，如果一個基因（yīn）被破壞了（le），另一（yī）個基因就會（huì）接管它的工作。使用SPF實驗小鼠來研究控製腦幹發育（yù）的Hoxa1和Hoxb1基因時（shí）發現，它（tā）們在功能上是冗餘的，無論是單獨破壞Hoxa1基因還是（shì）Hoxb1基因，對SPF實驗小鼠都沒有（yǒu）影響。這個結論似乎是驗證了前麵功（gōng）能冗餘的假說。但當把攜帶Hoxa1或Hoxb1基因（yīn）功能缺失的實（shí）驗小鼠飼養在穀倉環境時，雄性（xìng）突變個體產生的後（hòu）代數量則僅有對照組的64%。

上述工作說明屏障環（huán）境中的SPF實驗小鼠，因微生物環境過於簡單，而導致無法用其對“細微的生（shēng）物學或行為（wéi）改變”做出精確判定。因此，將實驗（yàn）小鼠放歸（guī）野外（wài）的想法不僅僅是為了分析它們能否在生存競爭中戰勝野生小鼠，更是為科學家（jiā）如何正確使用實驗小（xiǎo）鼠來回（huí）答人類生物學和健康問題提供了一個全新的思路（lù）。

參考文獻：

1.Cell Host & Microbe 27, May 13, 2020，Page 687-688

2.PNAS， vol. 115， no. 13， March 27, 2018， Page 3196-3199